Что такое овариальный резерв?

Овариальный резерв – это термин, который используется для определения способности яичника обеспечивать яйцеклетки, способные к оплодотворению, что приводит к здоровой и успешной беременности. С возрастом матери количество яйцеклеток, которые могут быть успешно задействованы для возможной беременности, снижается, что является основным фактором обратной корреляции между возрастом и фертильностью женщины.

Рис. 1 Количество яйцеклеток у женщин, полученных от матери при рождении до 40 лет.

Откладывание родительства может увеличить время, необходимое, для того чтобы забеременеть, вследствие сниженной фертильности женщин в более позднем возрасте. В целом термин «овариальный резерв» отра­жает как количество, так и качество яйцеклеток в яичниках, что в свою очередь отражает репродуктивный потенциал. Необходимы надежные маркеры овариального резерва – настолько, чтобы женщинам старшего репродуктивного возраста можно было бы давать соответствующую консуль­тацию. Возраст – один из основных маркеров овариального резерва, но между разными женщинами одного и того же возраста также существует статистически значимая вариа­бельность в отношении репродуктивного потенциала.

Хотя не существует известного метода оценки овариального резерва у отдельных женщин, непрямое определение овариального резерва важно при лечении бесплодия

Почему происходит снижение овариального резерва?

В пользу постепенного снижения фертильности с воз­растом свидетельствуют статистически значимые научные данные. Значительное снижение женской фертильности на­чинается уже на четвертом десятилетии жизни. D. Shwartz и соавт. привели данные о кумулятивной частоте на­ступления беременности в группе женщин, каждой из ко­торых было проведено не более 12 попыток искусственного оплодотворения. Беременность была достигнута у 74% жен­щин моложе 31 года, у 62% женщин в возрасте 31-35 лет и у 54% женщин в возрасте старше 35 лет. Природная спо­собность к зачатию может исчезнуть до наступления мено­паузы, однако время наступления этого момента сильно варьирует. При этом снижение фертильности не кор­релирует с возрастными изменениями по частоте ановуляции. В исследовании по оценке овуляции (на основании сывороточных уровней прогестерона у 3168 женщин с ре­гулярным менструальным циклом в возрасте 20-49,9 лет) было выявлено, что в целом ановуляция наблюдалась более чем в трети нормальных с клинической точки зрения мен­струальных циклов. Овуляция наступала в 50,5% циклов у женщин моложе 30 лет и в 61,2% циклов у женщин в воз­расте 45-49 лет.

Другие данные говорят о том, что более длинный мен­струальный цикл у женщин в перименопаузальном возрасте не всегда связан с ановуляторными циклами. У женщин в возрасте 40-55 лет овуляция наблюдалась в 93% случаев при продолжительности менструального цикла 21-35 дней, в 55% - при продолжительности мен­струального цикла 36-50 дней, в 40% – при продолжитель­ности менструального цикла 51-75 дней и в 17% случаев – при продолжительности цикла более 76 дней.

Учитывая большие расхождения между показателями бесплодия и нарушения овуляции, в качестве причины сни­жения фертильности с возрастом следует учитывать другие факторы. Было предложено несколько вариантов, среди них возрастное снижение качества и количества ооцитов.

Причины, связанные с ооцитами

Количество ооцитов постоянно снижается, начиная с внутриутробного возраста, когда создается запас по­ловых клеток, и до менопаузы. Исходя из гистологических данных и математических моделей число ооцитов у плода оценивается как 6-7 млн во II триместре беременности, 1-2 млн у новорожденных и лишь 0,3-0,5 млн к периоду полового созревания. В западных странах у женщин репро­дуктивного возраста овуляция наступает примерно 500 раз, но поскольку подавляющее большинство половых клеток подвергается атрезии, яичники женщин в перименопаузе со­держат приблизительно 1000 ооцитов. Было показано, что не только количество половых клеток, но и их качество с возрастом сильно снижается.

Используя данные исследований по вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) авторы сравнили коли­чество детей, родившихся живыми, в различных возрастных группах женщин, в ходе использования ВРТ у которых были использованы собственные и донорские яйцеклетки. Таким образом, было показано, что основным прогностическим фактором рождения живого ребенка является возраст жен­щины – донора яйцеклетки, а не возраст женщины, полу­чившей яйцеклетку. В группах более старшего возраста (до 60 лет) частота успеха была высокой, если возраст донора находился в диапазоне 20-30 лет. В Нацио­нальном отчетном докладе общества вспомогательных ре­продуктивных технологий (Society of Assisted Reproduction, SART) за 2014 г. было показано, что среди пациенток, ис­пользующих собственные яйцеклетки, совокупная частота рождения живых детей была намного выше для более мо­лодых женщин: 41,2% для женщин моложе 35 лет, 11,7% для женщин в возрасте 41-42 лет и 3,7% для женщин старше 42 лет. Поэтому можно сделать вывод, что частота анеуплоидии в ооцитах с возрастом увеличива­ется. У женщин моложе 35 лет частота анеуплоидии для эмбрионов, полученных при процедурах экстракорпо­рального оплодотворения (ЭК0), составляла 53%, в то время как в более старших возрастных группах она была статистически значимо выше (74% у пациенток в возрасте 41-42 лет и 93% у женщин старше 42 лет). Высокая частота анеуплоидии, по-видимому, связана с ошибками мейоза и нарушениями прикрепления нитей веретена деления.

Другие возможные причины

Хотя причины возрастного снижения фертильности, связанные с ооцитами, представляются наиболее важными (как показано выше), некоторые данные свидетельствуют в пользу участия и других факторов.

Нарушения ангиогенеза в клетках яйценосного бугорка, окружающего ооцит, могут привести к гипоксии, которая в свою очередь может помешать расхождению хроматид. Другие предполагаемые причины связаны с нарушением функции плаценты, патологиями матки (миомы, эндометриоз) и эндометрия (неэффективность имплантации, полипы). Однако их значимость, по-видимому, невелика, поскольку в эпидемиологических исследованиях связь между возрастом женщин и мертворождениями была довольно слабой.

Также оценивалось влияние внешних факторов и фак­торов окружающей среды. Однако в большинстве таких ис­следований использовались лишь упрощенные показатели (уровни гормонов, частота овуляции), а не клинические ко­нечные точки, и многие выводы сделаны исходя из данных сравнительно небольших групп женщин.

На функцию яичников влияет количество питательных веществ и микроэлементов в рационе. Более высокая частота овуляции отмечена у женщин, в рационе которых было больше фолиевой и докозапентаеновой кислот, а также кофеина, а более низкая – в группах, потреблявших больше молочных продуктов (сливки, йогурт). Кроме того, пища, содержавшая кадмий, свинец и ртуть, способствовала изме­нению уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона, но при этом не влияла на овуляцию. Прием распространенных обезболивающих препаратов (ибупрофен, парацетамол, аспирин, напроксен) также связан со снижением частоты овуляции. Также авторы изучали роль веществ, разрушающих эндокринную систему (ВРЭС). Данные по фертильности женщин более старшего репродуктивного возраста пока отсутствуют, но уже имеющиеся данные указы­вают на то, что ВРЭС могут снижать частоту овуляции и нару­шать гормональный фон.

Зачем проводить опенку овариального резерва?

Частота спонтанного синдрома истощения яичников (СИЯ) оставалась стабильной в последние десятилетия. Он выявляется примерно у 1% женщин в возрасте 40 лет и 0,1% женщин в возрасте 30 лет. Защитное действие на овариальный резерв оказывают позднее менархе, нерегу­лярные менструации и длительное кормление грудью.

Из-за достижений в лечении онкологических забо­леваний у детей и, как следствие, в связи с увеличением уровня выживаемости выросла частота СИЯ ятрогенного ха­рактера. R. Islam и соавт. оценили частоту спонтанного и ятрогенного характера СИЯ у 5000 женщин, родившихся в Великобритании в 1958 г., и исследовали различные фак­торы риска СИЯ. Уровень распространенности спонтанного и ятрогенного характера СИЯ составляла 7,4%.

Возраст наступления менопаузы демонстрирует выра­женную корреляцию с генетической предрасположенно­стью. Почти у 15% женщин с диагнозом СИЯ есть родствен­ницы первой степени родства, у которых также отмечается СИЯ. D.H. Morris и соавт. оценили генетические и свя­занные с факторами окружающей среды факторы риска СИЯ. Они изучили более 2000 родственниц первой степени род­ства и подтвердили, что раннее наступление менопаузы носит наследуемый характер. По их оценке, 42% вариаций в воз­расте наступления менопаузы может быть объяснено наслед­ственной предрасположенностью, а 14% – факторами окру­жающей среды, общими для сестер. В исследовании также было показано, что у женщин, у матерей или сестер которых рано наступила менопауза, вероятность наступления ранней менопаузы повышается приблизительно в 6 раз.

SkLar и соавт. в многоцентровом исследовании оценили частоту и факторы риска СИЯ у 2819 женщин старше 18 лет, перенесших в детстве онкологическое заболевание. Ча­стота СИЯ нехирургического происхождения среди женщин, перенесших онкологическое заболевание, составляла 8% по сравнению с 0,8% в контрольной группе.

Одним из важнейших факторов, влияющих на частоту СИЯ, является этническая принадлежность. В исследовании J.L. Luborsky и соавт. изучалась многоэтническая группа из 11 652 жительниц США. Были отмечены статистически зна­чимые различия в распространенности СИЯ в разных этниче­ских группах – от 0,1% у женщин японского происхождения до 1% у белых женщин и 1,4% у афроамериканок и латино­американок.

Кроме того, более ранний возраст матерей в момент на­ступления менопаузы коррелирует со сниженным овариальным резервом у дочерей, согласно проведенной оценке, при выполнении которой использовали данные о числе антральных фолликулов (ЧАФ) и уровнях антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови. У пациенток, у матерей которых рано наступила менопауза, отмечается заметное ежегодное снижение ЧАФ и концентрации АМГ.

Основной фактор образа жизни, повышающий риск СИЯ, – курение. Поскольку с СИЯ связаны серьезные краткосрочные и долговременные последствия для здоровья, важно проводить оценку овариального резерва у женщин в пременопаузе с повышенным риском раннего истощения яичников, как описано выше. Ранняя диагностика и начало заместительной гормональной терапии помогут контроли­ровать симптоматику, улучшить качество жизни и защитить от хронических проблем со здоровьем.

У кого проводить оценку овариального резерва?

Сначала нужно решить, кому следует предлагать оценку овариального резерва. Согласно данным Американской коллегии акушеров-гинекологов, основной целью оценки овариального резерва является выявление женщин с так на­зываемым сниженным овариальным резервом (СОР). Кроме того, оценка помогает при консультировании женщин, пла­нирующих использовать ВРТ. Женщинам, у которых вы­явлен СОР, следует предлагать начинать лечение.

Также проведение оценки овариального резерва следует рекомендовать женщинам старше 35 лет, которые пытались за­беременеть на протяжении >6 мес, женщинам, которые пере­несли хирургическое вмешательство на яичниках по поводу эндометриоидных кист, и женщинам, которые перенесли лучевую или химиотерапию с гонадотоксичным эффектом. Кроме того, ранняя менопауза, курение и хирургическое вмешательство на яичниках также представляют собой факторы риска СОР.

A.Z. Steiner и соавт. изучили связь между уровнями ФСГ в моче или крови либо уровнями АМГ (в качестве биомар­керов овариального резерва) и репродуктивным потенциалом женщин позднего репродуктивного возраста. Исследователи наблюдали за женщинами в возрасте от 30 до 44 лет без диагноза «бесплодие» в анамнезе, которые пытались забеременеть в течение <3 мес. Однако исходя из результатов вышеука­занных измерений они не выявили связь между сниженным овариальным резервом (определенным исходя из показа­телей биомаркеров) и сниженной фертильностью.

По мнению авторов и согласно данным исследований, дополнительным показанием к проведению оценки овари­ального резерва должен быть аутоиммунный тиреоидит, по­скольку ранее было показано, что среди женщин с данной патологией наблюдается высокая частота развития СИЯ. Кроме того, оценку следует проводить среди женщин с СИЯ в семейном анамнезе и женщин с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка и сахарный диабет типа 1 (табл. 1).

Т а б л и ц а 1

Оценка овариального резерва у здоровых женщин, от­кладывающих материнство, – интересный вопрос для даль­нейших исследований. Поскольку стоимость оценки овари­ального резерва снизилась, может быть рассмотрен вопрос об обследовании всех молодых женщин репродуктивного возраста с целью выявления тех, у кого повышен риск СИЯ. Некоторые данные подтверждают: если женщина знает о состоянии своего овариального резерва, это влияет на ее планы в отношении материнства (например, она восполь­зуется возможностью сохранения ооцитов или эмбрионов либо изменит свой образ жизни, чтобы увеличить вероят­ность беременности). Однако пока неясно, когда более рентабельно и как часто нужно проводить скрининг овари­ального резерва. Результаты опроса почти 200 работников здравоохранения показали, что средний возраст, предло­женный для проведения скрининга овариального резерва, составил 35 лет (5% отвечавших порекомендовали воз­раст <25 лет; 6% – 25-29 лет, 27,5% – 30-34 года, 46% – 35-39 лет и 15,5% – 40 лет и старше).

Как проводить опенку овариального резерва?

Успехи в лечении бесплодия и вероятность самостоя­тельно забеременеть четко коррелируют с величиной ова­риального резерва.

Существует несколько методов оценки овариального резерва, но ни один из них не может точно определить женщин, у которых нет шансов забеременеть. Наиболее широко применяемыми методами являются уль­тразвуковое исследование (УЗИ), с помощью которого оце­нивается ЧАФ в яичниках, а также определение уровней ФСГ и АМГ в сыворотке крови на 2-й день цикла.

ЧАФ, как правило, определяют в ранней фолликулярной фазе менструального цикла. Однако фаза цикла, в которой должна проводиться оценка ЧАФ, а также размер фолли­кулов, подсчет которых следует проводить, являются пред­метом споров. Как правило, показателем овариального ре­зерва считается число фолликулов размером <10 мм. Оценку должен проводить опытный УЗИ-специалист. Важно отме­тить, что применение пероральных контрацептивов может снизить число фолликулов. Кроме того, наличие желтого тела и фолликулов больших размеров также может повлиять на результаты исследования.

ЧАФ играет важную роль в оценке ответа на стимуляцию яичников и может быть прогностическим фактором слабого ответа.

Уровень ФСГ на 3-й (2-4-й) день менструального цикла – широко используемый показатель овариального резерва. Известно, что уровни ФСГ повышаются с возрастом. Установ­лено, что высокая концентрация ФСГ, обычно определяемая как >10-20 МЕ/л, связана со слабым ответом яичников на стимуляцию. Согласно клиническим рекомендациям, опубликованным в 2015 г. Европейским обществом по во­просам репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE), уровень ФСГ >25 МЕ/л указывает на наличие СИЯ. При ВРТ уровень ФСГ коррелирует с количеством полученных яйце­клеток. При этом, даже несмотря на то что однократное повы­шение уровня ФСГ не указывает на невозможность зачатия, оно связано с более низким количеством яйцеклеток, полу­чаемых при ЭК0 и частой отменой цикла ЭК0 (не удается по­лучить содержимое фолликулов при аспирации). Основной недостаток данного маркера – его высокая вариабельность при проведении измерений внутри одного менструального цикла и между циклами.

Ингибин В вырабатывается гранулезными клетками не­больших преантральных и антральных фолликулов. Концен­трация ингибина В снижается с возрастом, но он не рассма­тривается как полезный маркер овариального резерва.

Уровень АМГ признан одним из самых надежных показа­телей овариального резерва. АМГ вырабатывается главным образом гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов, и его уровень с возрастом снижается. Уровень АМГ, особенно в сравнении с уровнем ФСГ, расценивается как весьма стабильный на протяжении менструального цикла, однако недавние исследования вы­явили небольшое снижение уровня АМГ в лютеиновой фазе цикла. При этом, в отличие от других показателей овариального резерва, таких как ЧАФ и ФСГ, он обладает достаточно высокой чувствительностью и специфично­стью. Концентрации АМГ коррелируют с возрастом и ЧАФ. Однако, хотя уровни АМГ отражают величину запаса фолликулов, данные о его способности отражать уровень качества данного запаса весьма противоречивы. A.Z. Steiner изучил данные женщин в возрасте 30-44 лет, полученные после 6 мес клинического наблю­дения, и выявил сильную корреляцию между естественной фертильностью и исходным уровнем АМГ. Уровни АМГ также могут предсказывать возраст наступления менопаузы. Уровни АМГ коррелируют с количеством полученных ооцитов и ответом яичников на стимуляцию гонадотропными гормонами. Однако даже при крайне низких уровнях АМГ возможно как спонтанное наступление беременности, так и беременность в результате ЭКО.

В настоящее время выпускаются по крайней мере 3 на­бора для определения уровня АМГ, которые дают воспро­изводимые результаты и являются взаимозаменяемыми: наборы от Roche, bioMerieux и набор для автоматизирован­ного анализа от Beckman Coulter. К сожалению, до 2015 г. результаты, полученные при использовании набора от Beckman Coulter, от года к году демонстрировали высокую нестабильность, даже для одной и той же версии теста, при этом большинство эмпирических данных об уровнях АМГ были получены при использовании именно этого набора. Это означает, что результаты многих исследований, данные ко­торых получены в этот период, могут быть недостоверными.

Обсуждение

Ограничения методов оценки на настоящий момент

Методы для оценки овариального резерва у женщин пременопаузального возраста, используемые в настоящее время, обладают низкой специфичностью и чувствительностью в отношении качества получаемых ооцитов. Вследствие этого ведутся поиски более надежного маркера. S. Gasca и соавт. выдвинули на роль такого рода кандидатов мар­керные гены: BARD1, RBL2, RBBP7, BUB3 или BUB1 В. Фактор роста и дифференцировки 9 (Gdf-9) и костный морфогенетический белок 15 (ВМР-15) играют фундаментальную био­логическую роль в оогенезе и фолликулогенезе, таким об­разом, они могли бы использоваться в качестве маркеров качества ооцитов.

Некоторые исследователи пробовали повысить надеж­ность оценки овариального резерва путем сочетания клини­ческих и биохимических показателей и данных трехмерного ультразвукововго сканирования.

Оценка репродуктивного старения женщин крайне важна с клинической точки зрения. В 2012 г. была введена усовер­шенствованная система STRAW (Stages of Reproductive Ageing Workshop, стадии старения репродуктивной системы) ­система STRAW+10. Она включает такие эндокриноло­гические маркеры, как уровни ФСГ, АМГ, ингибина В и ЧАФ. Хотя эта система очень полезна при оценке репродуктивного потенциала женщин, ряд вопросов остается открытым. Осо­бенно актуальны среди них необходимость появления новых маркеров и надежность маркеров, уже используемых в на­стоящее время. Кроме того, данная система стадирования не применима к женщинам, перенесшим гистерэктомию или абляцию эндометрия, а также к женщинам с синдромом поликистозных яичников либо с хроническими заболеваниями.

Другая проблема связана с определением термина «ова­риальный резерв» и пониманием того, что в действитель­ности отражают уровни АМГ и ЧАФ. Согласно J.K. Findlay и соавт., термин «овариальный резерв» 35 лет. Кроме того, и женщины, и мужчины полагают, что процедуры ЭКО – это панацея при лечении бесплодия, связан­ного со сниженным овариальным резервом, а это не так. Идеально было бы избегать позднего материнства, однако это трудно, учитывая глубокие социальные изме­нения в современном обществе. Сейчас нарастает тен­денция откладывать рождение первого ребенка. В Европе уровень рождаемости за последние 30-40 лет снизился и в настоящее время находится ниже уровня, необходимого для воспроизводства населения.

Согласно С. Eriksson и соавт., важно просвещать молодых людей о последствиях позднего родительства и биологических особенностях репродуктивного процесса. Например, значительная часть женщин ошибочно полагает, что здоровый образ жизни убережет их от возрастного снижения фертильности.

Социальное замораживание яйцеклеток может быть опре­делено как замораживание и хранение яйцеклеток по при­чинам личного и общественного характера в качестве средства сохранения фертильности. Однако использование этого ме­тода связано с рядом медицинских и этических вопросов. Согласно Е. Jackson, женщинам необходимо сделать взве­шенный выбор, что для них важнее – вероятность успешного зачатия в том или ином возрасте или карьера, семейная жизнь и возможные риски для матери и ребенка.

Заключение

В настоящее время в развитых странах выражена тен­денция откладывать решение обзаводиться детьми на поздний репродуктивный возраст. Отсутствие знаний о ре­продуктивном потенциале, а также недостаток знаний и не­верные представления о женском репродуктивном потен­циале и эффективности методов репродуктивной медицины, полученные из средств массовой информации, ведут к пере­оценке собственной фертильности.

Анализы, позволяющие надежно оценить овариальный резерв, по крайней мере в количественном отношении, ши­роко доступны с 2015 г. Однако в настоящий момент нет методов, доступных для клинического применения, которые оценивали бы качество овариального резерва или репродук­тивный потенциал ооцитов.

Углубление знаний о физиологии и патофизиологии воз­растного снижения овариального резерва приведет к раз­работке новых маркеров женского репродуктивного потен­циала. Увеличение объема знаний уже изменило врачебный подход к инвазивным процедурам в отношении женских репродуктивных органов и положительно повлияло на ре­шение проблем, связанных с фертильностью.

Оценка овариального резерва у женщин пременопаузального возраста требует проведения дальнейших ис­следований. Первоочередное значение имеет поиск более надежных показателей овариального резерва. Необходимо оценить результативность и экономическую эффективность методов определения овариального резерва у женщин пременопаузального возраста в связи с тенденцией к плани­рованию семьи в более позднем возрасте для повышения уровня информированности среди будущих матерей.