Голосование

Что наиболее приоритетнее для Вас при выборе врача УЗИ?
 

Голосование

Информация на сайте оказалась Вам полезной?
 

Голосование

Вам нравится дизайн сайта?
 

Облако тегов

Загрузка флеш...
Главная Вспомогательные репродуктивные технологии и антифосфолипидный синдром. Хизроева Д.Х., Машкова Т.М.
Вспомогательные репродуктивные технологии и антифосфолипидный синдром. Хизроева Д.Х., Машкова Т.М.

 

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ И АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ


Хизроева Д.Х., Машкова Т.М.

Антифосфолипидные антитела (АФА) оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функцию естествен­ных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, активируя тромбоцитарное звено гемостаза и ассоциируются со множеством акушерских осложнений и бесплодием. Но какова частота циркуляции АФА у женщин с неудачами ЭКО и связаны ли АФА с худшим репродуктивным исходом. ''Целью данной работы было изучение влия­ния АФА на исходы вспомогательных репродук­тивных технологий. Было обследовано 267 женщин с бесплодием, планировавших наступ­ление беременности с помощью вспомогатель­ных репродуктивных технологий (ВРТ). Резуль­таты обследования продемонстрировали боль­шую частоту циркуляции АФА в группе женщин с неудачами ЭКО. Высокие титры АФА наблюда­лись у 42,1% пациентов с неудачами ЭКО. Среди женщин, беременность у которых наступила с помощью ВРТ, доля АФА составила 19,1%.


Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) продолжают активно развиваться и становятся частью рутинного подхода к реше­нию проблемы деторождения. Количество детей, рожденных благодаря этим технологиям в Европе, по данным на 2008 г., составило 4,2%. Тем не менее, несмотря на первоначальные существенные положи­тельные сдвиги в результатах и понимании процесса ВРТ, уровень живорождения благодаря данным техно­логиям на каком-то этапе своего развития остано­вился, и с недавних пор отсутствуют какие либо свиде­тельства видимого прогресса. Основными факторами, которые влияют на исход ЭКО и ИКС1/1, являются возраст, количество полученных ооцитов, качество эмбрионов, количество подсаженных эмбрионов, успешная подсадка и качество рецепторного аппарата эндометрия, поэтому в данное время наибольший акцент сделан на экспериментальные методы, направ­ленные на улучшение качества ооцитов и эмбрионов с подбором оптимального количества эмбрионов р подсадки, успешный перенос с адекватной импланта­цией и благополучное завершение беременности с рождением живого доношенного плода. Наруше­ние маточного кровообращения может снижать рецептивность эндометрия, приводя к неудачам импланта­ции эмбриона. Взаимосвязь тромбофилии с неудач­ными перинатальными исходами, включая эмбрио­нальные потери, позволяет предположить, что тром­бофилия может являться причиной бесплодия, а также повторных неудач имплантации, особенно после ЭКО.

С целью максимально увеличить количество хоро­ших эмбрионов для переноса и криоконсервар женщины в процессе протокола ЭКО или ИКСИ подвергаются воздействию высоких доз экзогенных гонадотропинов, агонистов или антагонистов Гн-Рг. что вызывает выброс сверхфизиологических уровней эстрадиола, ассоциированный с прокоагулянтными изменениями в системе гемостаза и сопровождается повышенным тромботическим риском. В течение двух недель концентрация эстрадиола повышается более чем в 100 раз. Уровень эстрадиола коррелируете уровнем фибриногена, Д-димера и активированного протеина С (АРС-резистентность). Стимуляция овуля­ции сопровождается повышением некоторых цирку­лирующих коагуляционных факторов: фактора V, фибриногена, фактора фон Виллебранда, маркеров тромбофилии, фрагментов протромбина 1+2 и Д-димера, повреждением функции эндогенных анти­коагулянтов; снижением уровней естественных анти­коагулянтов - антитромбина III и протеина 3. Факти­чески параллельно индуцируется процесс хроничес­кого внутрисосудистого свертывания крови.

Присутствие рецепторов для половых гормонов на сосудистых перицитах свидетельствует о том, что половые стероиды могут прямо действовать на сосу­дистую стенку. Половые гормоны вызывают дилатацию периферических вен и снижение скорости крово­тока, что согласно триаде Вирхова является одним из факторов, способствующих тромбозу. Недавно было показано, что и периферические артериолы также могут расширяться в процессе стимуляции яичников. Однако только сниженный кровоток редко является единственной причиной активации внутрисосудистого свертывания крови, тем не менее, если тромботический процесс стимулирован, то он усиливается в усло­виях замедления кровотока или стаза. У женщин с избыточной ответной реакцией на экзогенно вводи­мые гонадотропины может развиться синдром гипер­стимуляции яичников (СГЯ), который ассоциируется с более глубокими изменениями в системе гемостаза и выраженной гемоконцентрцией. Четкая взаимосвязь между высоким уровнем Д-димера и неудачами ЭКО, несмотря на хороший яичниковый резерв (традици­онно прогностически благоприятный фактор), позво­ляет предположить, что гемостазиологические меха­низмы играют важную роль в процессах имплантации. У женщин с гиперстимуляцией яичников и наступле­нием беременности гиперкоагуляция наблюдается еще в течение трех недель после начала СГЯ, а уровень протеина 5 остается низким.

За последние 5 лет в литературе описано около 1 тыс. случает тромбозов, в т.ч. тромбозы необычной локализации. Описаны тромбозы глубоких вен конеч­ностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта. Тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при тяжелых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных. Несмотря на явную взаимосвязь повышенного содержания эндогенных эстрогенов с протромботическим статусом, тромбоэмболические осложнения редко развиваются до введения человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) с целью финального созревания ооцита. Эта взаимосвязь поставила под вопрос патологичес­кую роль повышенного содержания эндогенных эстрогенов на систему гемостаза, т.е. основной риск тромбозов ассоциирован с ХГЧ. Таким образом, в условиях стимуляции овуляции на уровни коагуляционных факторов влияют не столько уровни сыворо­точных концентраций эстрадиола (которые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физиологическом менструальном цикле), сколько биохимические изме­нения, развивающиеся после индукции овуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотро­пином (МГЧ) концентрация факторов свертывания в фазу пролиферации остается в пределах норматив­ных значений, то после индукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX досто­верно увеличиваются, хотя при этом уровень сыворо­точного эстрадиола снижен. После назначения ХГЧ обнаруживается активация не только коагуляционного каскада, но и фибринолиза, о чем свидетельствуют повышенные концентрации плазминогена, снижение уровня ингибитора а2-плазмина и повышенные концентрации фибрина/фибриногена (Д-димер). Этот «фибринолитический феномен» развивается спустя несколько дней (обычно через два дня с пиком на 8-й день) после проявления «протромботического фено­мена». Такой отсроченный фибринолитический ответ свидетельствует о развитии так называемого репаративного фибринолиза в рамках хронического компен­сированного ДВС-синдрома (внутрисосудистого микротромбообразования). Гормональная стимуляция суперовуляции при проведении программы ЭКО явля­ется мощным активирующим фактором запуска процесса патогенетического микротромбообразова­ния в условиях уже имеющегося гиперкоагуляционного сдвига.

Таким образом, у женщин при стимуляции овуля­ции, которая происходит в случае ВРТ, наблюдается активация коагуляционного каскада наряду с повреж­дением системы фибринолиза и эти изменения еще более выражены в случае развития синдрома гиперс­тимуляции яичников. Нормализация параметров гемостаза у таких пациенток происходит с задержкой в несколько недель и сохраняется в период импланта­ции эмбриона. Но, несмотря на такие колоссальные повреждения в системе гемостаза, тромбоэмболические осложнения, ассоциированные непосредственно со стимуляцией яичников, достаточно редки и состав­ляют, по данным разных авторов, от 0,08 до 0,11%. Это отражает «мультихитовую» природу венозных тромбоэмболических состояний, когда необходимо сосуществование нескольких факторов риска одно­временно, чтобы произошел эпизод тромбоза. То есть, как и в случае применения оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, в результате воздействия экзогенных эстрогенов формируется состояние гиперкоагуляции. Однако для реализации гиперкоагуляции в форме тромбозов и/или тромбоэмболии, как правило, необходимо нали­чие других факторов. В первую очередь, к таким факторам следует отнести предсуществующую гене­тическую и/или приобретенную предрасположенность к тромбозам (скрытые тромбофилические состояния), а также наличие таких факторов риска как курение, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и пр.

По данным литературы, важным фактором, влияю­щим на результаты ЭКО, является АФС, диагностиро­ванный у каждой третьей пациентки с ЭКО (экстракор­поральным оплодотворением), не завершившимся развитием беременности. Антифосфолипидные анти­тела (АФА) задерживают дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт и их присутствие в сыворотке крови женщин связано с неблагоприятным исходом беременности. Молекулы фосфолипидов выполняют адгезивную функцию при формировании синцитиотрофобласта. Иммуногенное состояние возникает при экспозиции поверхностных фосфоли­пидов (особенно фосфатидилсерина и фосфатиди-лэтаноламина в форме гексагональной фазы II). Анти­тела к этим фосфолипидам вмешиваются в процесс образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, что и ведет к задержке синцитиолизации цитотрофобласта. АФА повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (РАМ) и тканевого фактора (ТР), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, и также ведет к дефектам имплантации и снижению глубины деци-дуальной инвазии трофобласта. При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, 6, А к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами В2-гликопротеин 1 (В2-6Р1), аннексии V, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулян­тов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию.

Все вышеизложенное и определило цель нашего исследования, посвященного изучению взаимосвязи неудач ЭКО с циркуляцией АФА. В нашей работе мы обследовали 267 женщин, находившихся в программе ЭКО. Из них 178 женщин с неудачами ЭКО (одна и более неудачных попыток ЭКО, число попыток соста­вило от 1 до 9) (I группа) и 89 женщин с наступившей после программы ЭКО беременностью (II группа). Группу сравнения составили 80 беременных после ЭКО женщин (мужской фактор). Контрольную группу составили 80 беременных с физиологическим тече­нием беременности.

Клиническое обследование включало в себя данные анамнеза, лабораторных и инструментальных иссле­дований.

Возраст пациенток колебался от 23 до 45 лет. Абсо­лютное большинство обследованных были повторно-беременные с отсутствием беременности в течение 3-17 лет при условии регулярной половой жизни без контрацепции. Из гинекологических заболеваний у пациенток с неудачами ЭКО или беременностью, наступившей после ЭКО, отмечалось абсолютное трубное бесплодие, связанное с отсутствием обеих маточных труб, трубноперитонеальное бесплодие, не поддающееся консервативному или хирургичес­кому лечению, одновременно эндокринное бесплодие с невозможностью достижения беременности в тече­ние 12 мес. гормонотерапии, бесплодие, обусловлен­ное эндометриозом при безуспешном его лечении в течение двух лет, бесплодие неясного генеза, уста­новленное после использования всех современных методов лечения, включая лапароскопию. Из исследо­вания были исключены женщины с хромосомными аберрациями, анатомическими дефектами и выражен­ными эндокринными нарушениями. В группе женщин с неудачами ЭКО, кроме того, был исключен мужской фактор бесплодия.

Критериями тромбофилии были следующие:

  • наличие циркуляции антифосфолипидных анти­тел (АФА), мутации в гене фактора V Лейден, мутации в гене протромбина 620210А, фибри­ногена, гипергомоцистеинемия;
  • их комбинация или дополнительно полимор­физмы генов системы гемостаза;
  • три и более гомозиготных полиморфизма тромбофилических генов;
  • пять и более гетерозиготных вариантов поли­морфизмов генов системы гемостаза.

Также определялся титр антифосфолипидных антител и их кофакторов (антитела к В2-гликопротеину I (В2-GРI) и IgG/IgМ, антитела к аннексину V IgG/IgМ и антитела к протромбину IgG/IgМ) (см. табл. 1).

 

Повышенный уровень АФА в группе женщин с не­удачами ЭКО в анамнезе был диагностирован у 42,1% пациенток. При этом циркуляция антител к кардиолипину была выявлена лишь у 8,9% женщин с неудачами ЭКО и у одной женщины в группе с наступившей после ЭКО беременностью. Из 75 женщин с АФА и неудачами ЭКО у 59 антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам. То есть, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным. Если проводить определе­ние только антикардиолипиновых антител, то воз­можно  пропустить  почти  90% АФА-позитивных женщин с неудачами ЭКО. Обращает на себя внимание высокий процент антител к 2-GPI - 31,4% (56/178 женщин) и к аннексину V - 24,7% (44/178).

В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к 2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V -10,1 %. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой.

У некоторых пациентов мы наблюдали сочетание циркуляции различных подгрупп АФА одновременно.

Гипергомоцистеинемия была выявлена у 23,6% женщин.

При анализе структуры генетической тромбофилии в группе женщин с неудачами ЭКО в анамнезе наибо­лее распространенной формой тромбофилии оказался полиморфизм в гене РАI-I и был диагностирован у 69,1% пациенток. Полиморфизм I/D в гене тканевого активатора плазминогена был выявлен у 60% женщин. Полиморфизм гена фибриногена 455 G/А - у 41,8%. Полиморфизм тромбоцитарных гликопротеинов обна­ружен в 51,0%. Мутация FV Leiden была обнаружена у 3,6% пациенток (гетерозиготная форма). Мутация протромбина G20210А была выявлена у 1,8% - гетеро­зиготная форма. У 25,5% пациенток был обнаружен полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фактора (АПФ) I/D; у 18,2% пациенток - полиморфизм рецептора к ангиотензину II 1166 А/С.

Комбинированные формы тромбофилии (генети­ческие и приобретенные (АФА) формы) были обнару­жены у 34,2%. Генетические формы тромбофилии и гипергомоцистеинемия - у 23,6%.

Спектр антифосфолипидных антител разнообразен и в общей сложности доля АФА среди всех 267 женщин, планировавших наступление беременности с помощью ВРТ, составила 32,6%. Из них в структуре причин неудач ЭКО (I группа) повышенный уровень АФА наблюдался у 42,1% пациентов. Среди женщин, беременность у которых наступила с помощью ВРТ (II группа), доля АФА была 19,1%. В группе сравнения циркуляция АФА наблюдалась в 6,3% случаев. В конт­рольной группе этот уровень составил 3,4%.

Успешное наступление беременности во II группе, несмотря на наличие антифосфолипидных антител, мы объясняем вовремя начатой терапией. К сожале­нию, исходы беременности у женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител были хуже, чем без циркуляции АФА или при их низком титре, что указы­вает на необходимость обследования женщин, плани­рующих беременность с помощью ВРТ, на наличие антител к фосфолипидам и кофакторам АФА, а также необходимость начала терапии на этапе подготовки к ЭКО.

Базисной являлась терапия противотромботическими препаратами: еще в фертильном цикле перед планированием беременности - аспирин 75 мг; с первых дней гормонального протокола - низкомоле­кулярный гепарин. Доза препарата корректиро­валась в зависимости от уровней маркеров тромбофи­лии, агрегационной активности тромбоцитов, веса женщины. Дополнительная терапия: витамины для беременных; фолиевая кислота (у пациенток с гипергомоцистеинемией - не менее 4 г/сут. в качестве базисной терапии + витамины В6, В12); полиненасы­щенные жирные кислоты (омега-3, омега-6).

Кроме того, за 1,5 мес. до программы ЭКО приме­нялся метод гирудотерапии в сочетании с противотромботическими препаратами и витаминами.

Терапия НМГ назначалась, начиная с фертильного цикла, в рамках подготовки программе к ЭКО (в процессе стимуляции овуляции). Препарат отме­нялся за сутки до планируемой пункции. Через 12 ч после подсадки эмбрионов применение его возобнов­лялось. С наступлением беременности НМГ назна­чался в профилактической дозе (0,3-0,6 мл 1 раз в сут. подкожно). Терапия проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирином -в зависимости от агрегационной активности тромбо­цитов.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о патогенетической роли циркуляции АФА в патогенезе неудач ЭКО. Женщины с циркуля­цией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший репродуктивный исход по срав­нению с женщинами без циркуляции АФА. В то же время целенаправленная противотромботическая профилактика способствовала повышению эффек­тивности повторных ЭКО.

Однако при проведении ВРТ остается множество вопросов. Является ли наличие АФС и циркуляция АФА во всех случаях противопоказанием к проведе­нию протокола ЭКО? Как проводить профилактику тромбозов у пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений? Когда следует начинать терапию и как долго ее продолжать? Должны ли женщины, планирующие наступление беремен­ности с помощью ВРТ, проходить рутинное обследо­вание на наличие тромбофилии?

Учитывая высокий процент циркуляции АФА при неудачах ЭКО, мы считаем, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведе­нию ЭКО. Крайне важно индивидуально оценить ситу­ацию. Не следует начинать гормональный протокол при заведомо известном высоком титре антифосфо­липидных антител или, особенно, сочетании циркуля­ции ВА, антител к Ь2-6Р1, аннексину V, протромбину (при двух и более сочетаниях). Пациенты с циркуля­цией АФА в анамнезе обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального прото­кола. Препаратом первого выбора является НМГ. Перед проведением ЭКО мы рекомендуем провести обследование системы гемостаза. Обследование на наличие АФА и генетической тромбофилии показано всем пациентам с акушерскими осложнениями (неудачи ЭКО, синдром потери плода, ПОНРП, тяжелая преэклампсия и др.), отягощенными личным и семей­ным тромботическим анамнезом, бесплодием. У паци­ентов с высоким риском тромбозов антикоагулянтная терапия должна проводиться до начала гормональной стимуляции под строгим контролем маркеров системы гемостаза и с коррекцией дозы в зависимости от анти-Ха активности, Д-димера, уровня АТ III, фибриногена и др. тромбофилических параметров. У женщин с СГЯ в анамнезе целесообразно проводить скрининг на нали­чие генетических форм тромбофилии и АФС, а также профилактическое применение НМГ.

Только индивидуализация с возможной идентифи­кацией причин неудач ЭКО и избирательной терапией может приводить к значительному улучшению исхо­дов программы ЭКО и давать пациентам надежду на благополучное наступление и завершение беремен­ности.

 

Все права защищены® . Цитирование только с письменного разрешения авторов статьи.


 

Информация

Если у Вас возникли вопросы, необходима консультация, пишите на эл.почту md_barto@mail.ru или звоните по телефонам указанным в меню Контакты

 

RSS Канал
 

Навигация

Каталог


Copyright © Барто Руслан Александрович Все права защищены. Работает под управлением PHPShop CMS Free.